5.5.09

Celebra - Bula

Bula - Celebra

Celebra®
celecoxibe (princípio ativo)




PARTE I

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome: Celebra®
Nome genérico: celecoxibe

Forma farmacêutica e apresentações:
Celebra® 100 mg em embalagem contendo 20 cápsulas.
Celebra® 200 mg em embalagens contendo 10 ou 30 cápsulas.

USO ADULTO
USO ORAL

Composição:
Cada cápsula de Celebra® 100 mg ou 200 mg contém 100 mg ou 200 mg de celecoxibe,
respectivamente.
Excipientes: lactose monoidratada, povidona, estearato de magnésio, croscarmelose sódica,
laurilsulfato de sódio.


PARTE II


INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Celebra® (celecoxibe) é um antiinflamatório e analgésico pertencente ao grupo de
medicamentos denominados inibidores específicos da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2).

Os antiinflamatórios não esteroidais tradicionais inibem as enzimas
ciclooxigenase 1 e ciclooxigenase 2 e, por isso, seu uso se associa frequentemente a
eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrointestinal (por exemplo,gastrite, úlcera, sangramentos). O fato de Celebra® agir inibindo especificamente a ciclooxigenase 2 faz com que o seu uso se relacione a um menor risco de eventos adversos gastrintestinais em comparação com os outros antiinflamatórios não esteroidais.

Início de Ação do Celebra:

- Resposta inicial:

Dor de dente: 0,75 hora
Dismenorréia primária: entre 1 hora
Osteoartrite de joelho: uma a duas semanas
Artrite reumatóide: duas semanas
Polipose adenomatosa familiar: 6 meses

- Duração:

Dose única: dor de dente – 4 a 8 horas


Indicações do Celebra


Celebra® é indicado para o tratamento sintomático da osteoartrite e artrite
reumatóide; alívio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante (doença
inflamatória crônica que atinge as articulações da coluna e grandes articulações, como dos quadris e ombros reduzindo a sua mobilidade); alívio da dor aguda, principalmente no pós-operatório de cirurgia ortopédica, ou dental, e em afecções músculo-esqueléticas como, por exemplo, entorse do tornozelo e dor nas costas; alívio dos sintomas de dismenorréia primária (cólica menstrual). Celebra® é, também,indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) (doença hereditária em que há o surgimento de pólipos no intestino grosso–pequenos “dedos”ou “verrugas” na parede do órgão invadindo a sua luz; em grande número, pelo menos 100 podendo chegar a milhares) como um adjunto aos cuidados usuais (como, por exemplo, vigilância endoscópica e cirurgia).

Celebra® 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.

Celebra® deve ser administrado com as refeições em pacientes portadores de
polipose adenomatosa familiar (PAF), que estejam utilizando Celebra® para a redução do número de pólipos adenomatosos colorretais.

Modo de Uso do Celebra

Celebra® 100mg apresenta-se como uma cápsula branca com duas faixas na cor azul. O produto apresenta sabor e odor característico.
Celebra® 200mg apresenta-se como uma cápsula branca com duas faixas na cor amarelo.
O produto apresenta sabor e odor característico.

Posologia
Celebra® (celecoxibe) nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso para o tratamento de dor aguda:
Analgesia aguda (pós operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como,
lombalgia, entorses, por exemplo); a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Tratamento da dismenorréia primária (cólica menstrual): a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente,seguidos de uma dose de 200 mg, após 12 horas se necessário, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme
necessário, o que geralmente são 3 dias.

PRIMEIRO DIA DE TRATAMENTO DIAS SUBSEQUENTES
400 mg (2 cápsulas de 200 mg)
+
200 mg (se necessário)
200 mg duas vezes ao dia
(conforme necessário)


Uso do Celebra para o tratamento de dor crônica:

Todo antiinflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do seu médico.

Osteoartrite: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Artrite reumatóide: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurança para doses de até 400 mg duas vezes ao dia.

Espondilite anquilosante: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total de 400 mg.

Polipose adenomatosa familiar (PAF): os cuidados médicos para pacientes com PAF
devem continuar mesmo durante o tratamento com Celebra®. A dose recomendada é de
400 mg (2 cápsulas de 200 mg), por via oral, duas vezes ao dia junto com as refeições para
melhorar a absorção


Uso em Idosos


Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o
tratamento com a menor dose recomendada.

Insuficiência Hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (classe
A de Child Pugh). Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada em
pacientes com artrite ou dor com insuficiência hepática moderada (classe B de Child Pugh).
A dose diária recomendada para pacientes com PAF com insuficiência hepática moderada
(classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%.
Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child Pugh) não foram estudados .

O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência grave não é recomendado (vide
“Advertências e Precauções – Efeitos Hepáticos”).

Insuficiência Renal

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou
moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal grave
(vide “Advertências e Precauções – Efeitos Renais”).

Co-administração com fluconazol

Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento
com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve-se ter cautela ao administar outros inibidores
da CYP2C9 com Celebra® (vide “Interações Medicamentosas”).

Uso em Pacientes Pediátricos

Celebra® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.
Deficiência de metabolizadores CYP2C9
Celebra® deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de
deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados na história prévia/experiência com outros
substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose
recomendada (vide “Interações Medicamentosas” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.

Uso durante a Gravidez

Celebra® não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista. O uso de Celebra® durante a gestação é uma decisão que
necessita de critérios médicos sobre o potencial benefício para a mãe justificar o
risco potencial para o feto.
Celebra® deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o
seu término.

A administração de Celebra® a mulheres que amamentam apresentou baixa excreção
de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em
lactentes pelo Celebra®, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o
aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse
para a mãe.
Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Outras Doenças e particularidades

Informe ao seu médico antes do início do tratamento com Celebra® caso você tenha
história de doença grave do fígado ou dos rins; reações alérgicas como, por exemplo,
erupção de pele, inchaço, coceira na pele ou respiração difícil depois de tomar ácido
acetilsalicílico (aspirina) ou agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINEs),
incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2), mesmo em
doses baixas, disponíveis comercialmente como analgésicos ou medicamentos antigripais.

Caso o seu médico tenha prescrito Celebra® para o tratamento adjuvante de polipose
adenomatosa familiar (PAF), é importante ressaltar que Celebra® não demonstrou
redução na incidência de câncer colorretal, duodenal ou outro câncer relacionado a
essa doença, e não dispensa a necessidade de controle endoscópico ou cirurgia para
o tratamento das complicações da doença. Seu médico o instruirá a continuar os
cuidados usuais para o tratamento da PAF enquanto estiver recebendo Celebra®.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.


É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros
medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Celebra®. Informe ao seu
médico se você faz uso dos seguintes medicamentos: varfarina ou agentes similares
(usados na prevenção da coagulação do sangue), fluconazol (usado para o
tratamento de infecções por fungos), inibidores da ECA e antagonistas da
angiotensina II (usados para pressão alta e falência cardíaca), diuréticos (usado para
o tratamento do acúmulo de líquido), contraceptivos orais (usado na prevenção da
gravidez), lítio (usado para o tratamento da depressão), ácido acetilsalicílico
(Aspirina) (usado na prevenção da agregação plaquetária ou como analgésico e
antiinflmatório), entre outros (vide “Interações Medicamentosas”).

Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de
complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatórios,
esse risco não está completamente eliminado pelo uso de Celebra®. Ocorreram
complicações de trato gastrintestinal alto (úlceras, sangramentos e perfurações) em
pacientes tratados com celecoxibe.

O risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais, independente do
antiinflamatório em uso, é maior em pacientes acima de 65 anos ou com história de
perfuração, úlcera ou sangramento de trato gastrintestinal.
A eficácia e segurança deste medicamento não foram estabelecidas para a população
pediátrica.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. De
um modo geral, Celebra® é bem tolerado e as reações adversas são leves, não
representando problemas. As reações adversas mais comumente observadas em
pacientes que usaram Celebra® foram: piora da alergia, insônia, tontura, hipertonia,
edema (inchaço) periférico, bronquite, tosse, faringite, rinite, sinusite, infecção do
trato respiratório superior, dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, problemas
dentários, prurido, rash cutâneo, infecção do trato urinário, sintomas da gripe e
lesões acidentais foram algumas reações adversas mais comumente relatadas.
Também foram relatadas outras reações adversas menos freqüentes descritas no
item “Reações Adversas”.

Na experiência pós-comercialização foram relatadas outras reações adversas:
anafilaxia, alucinação, perda do paladar, perda do olfato, meningite asséptica,
vasculite, hemorragia gastrintestinal, hepatite, insuficiência hepática, insuficiência
renal aguda, inflamação em uma parte dos rins, sensibilidade exagerada da pele à luz,
dermatite esfoliativa, eritema multiforme, forma grave de eritema multiforme: erupção
aguda de lesões na pele com várias aparências, doença grave na pele, onde a camada
superior da pele desprende-se em camadas e distúrbios menstruais.

Celebra® é contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a
celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula; Celebra® é contra-indicado,
também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas e no tratamento da dor
peri-operatória no caso de cirurgia de revascularização do miocárdio.

Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash cutâneo, lesões
nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Celebra® não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma,
urticária ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico ou outros
antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da
ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs
foram descritas em tais pacientes.

O uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve
ser evitado.


Hipertensos

Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com hipertensão. A pressão
arterial deve ser cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com
Celebra®.

Toxicidade renal
AINEs, incluindo Celebra® pode causar toxicidade renal. Pacientes sob um risco
maior de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal, insuficiência cardíaca,
disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente
monitorados durante o tratamento com Celebra®.

Eventos cardiovasculares
Celebra® pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares
trombóticos, infarto do miocárdio e derrame, o que pode ser fatal. Todos os
antiinflamatórios não-esteróides podem ter um risco similar. Este risco pode
aumentar com a duração do tratamento. Os pacientes com doença cardiovascular
conhecida podem estar sob um risco maior. Mesmo que você nunca tenha
apresentado sintomas cardíacos, esteja alerta juntamente com o seu médico quanto
ao desenvolvimento dos eventos cardíacos mencionados. Consulte seu médico
quanto aos sinais e/ou sintomas de toxicidade cardiovascular grave e a conduta a ser
tomada se estes ocorrerem.

Uma vez que os riscos cardiovasculares de Celebra® podem aumentar com a dose e
a duração do tratamento, deve ser usada a menor dose diária eficaz durante o menor
período possível.

O efeito do celecoxibe na habilidade de dirigir ou de operar máquinas não foi
estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinâmicas e perfil de
segurança como um todo, é improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

SUPERDOSAGEM de Celebra

Sintomas decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam à letargia,
sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com cuidados
de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertensão, insuficiência renal
aguda. Depressão respiratória e coma podem ocorrer raramente. Reações anafilactóides
foram descritas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma
superdosagem.

Nos casos suspeitos de superdosagem, cuidados médicos de suporte devem ser instituídos.
Emese e/ou carvão ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianças e/ou catárticos
osmóticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da
ingestão com sintomas ou depois de grande superdosagem. Diurese forçada, alcalinização
da urina, hemodiálise ou hemoperfusão podem não ter utilidade por causa da alta ligação
protéica.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO; PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

PARTE III

INFORMAÇÕES TÉCNICAS (aos médicos e farmacêuticos)

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: M01AH coxibes.
O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas,
principalmente pela inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações
terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é
induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de
prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema
e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatório, analgésico e antipirético em
modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da
COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a
multiplicidade dos tumores.

Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima
ciclooxigenase 1 (COX-1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses
terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da
COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos
tecidos, particularmente no estômago, intestino e plaquetas.

Estudos Clínicos

Osteoartrite (OA):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o
placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite
do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados
por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com
osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose
única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and
McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em
osteoartrite.

Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e
vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao
dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48 horas após o início da
administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a
eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.
Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do
observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser
igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg
em dose única diária.

Artrite Reumatóide (AR):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no
inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o
tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatóide em aproximadamente 2100
pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24
semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos,
quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas,
laboratoriais e funcionais da artrite reumatóide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes
ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram
comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.
Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia
tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício
adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia
não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100-200 mg duas vezes
ao dia.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorréia Primária:

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirurgia oral, dor pós-cirurgia ortopédica, e
dismenorréia primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como
moderada a grave. Doses únicas (vide “Posologia”) de celecoxibe proporcionaram alívio da
dor dentro de um período de 60 minutos.

Espondilite Anquilosante (EA):

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos placebo-controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia co-primárias que avaliam a
intensidade de dor global (Escala Analógica Visual), atividade da doença global (Escala Analógica Visual) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20).

A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamação. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF):



O celecoxibe foi avaliado na regressão e redução do número de pólipos adenomatosos
colorretais, que pode levar ao desenvolvimento do câncer colorretal em pacientes com
polipose adenomatosa familiar (PAF), como adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância
endoscópica e cirúrgica).

Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado de 6
meses de duração, celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia, mostrou ser estatisticamente
superior ao placebo em relação ao percentual de redução do número de pólipos colorretais
(p = 0,003) e do peso do pólipo medido pela luz do diâmetro do pólipo (p = 0,001). Além
disso, celecoxibe demonstrou superioridade clínica e estatística (p < n="15" n="32" n="30" p =" 0,003" n="253)" n="251)" n="256)." n="1108)" n="1049)" n="523)" n="1.062)" n="25.903)," n="3.232)" n="10.470)," rr="0,35;" n="3.987)" n="1.996)" n="1.985)" n="882;" n="445;" n="412)." n="3.105" n="882" n="19.773;" n="13.990;" rr="0,90;" rr="1,76;" rr="0,51;" rr="0,57;" n="7.462)" n="4.057)" rr="1,11;" rr="1,56;" rr="1,26;" rr="0,80;">65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a média de Cmáx e de AUC para o celecoxibe. 

Esta é uma alteração predominantemente relacionada
ao peso em vez de ser relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em
indivíduos de menor peso e, conseqüentemente mais altos na população idosa, que
geralmente apresenta peso médio inferior ao peso médio da população mais jovem.
Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações plasmáticas do fármaco
mais altas do que os homens idosos. Geralmente não é necessário ajuste de dose. No
entanto, para pacientes idosos com menos de 50 kg, deve-se introduzir o tratamento com a
menor dose recomendada.

Raça: uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC de celecoxibe é
aproximadamente 40% maior em pacientes da raça negra quando comparada a pacientes
da raça branca. A causa e significado clínico desse achado não são conhecidos e, portanto,
o tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com
insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) não são significativamente diferentes
dos controles pareados por sexo e idade. Em pacientes com insuficiência hepática
moderada (classe B de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2
vezes a do grupo controle. Para doses em pacientes com insuficiência hepática grave
(classe C de Child-Pugh) vide “Posologia”.

A dose diária recomendada de Celebra® (celecoxibe) deve ser reduzida à metade em
pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) com insuficiência hepática moderada.
Insuficiência renal: a farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução do
ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG médio > 65 mL/min/1,73 m2) e
em pacientes com insuficiência renal crônica estável (RFG entre 35 e 60 mL/min/1,73 m2)
foi comparável a de indivíduos com função renal normal. Não foi descoberta relação
significante entre creatinina sérica (ou clearance de creatinina) e clearance de celecoxibe.
Em insuficiência renal grave, não é esperada uma alteração do clearence de celecoxibe
uma vez que a principal via de eliminação é hepática para metabólitos inativos.

Efeitos renais: até o presente momento, o papel das enzimas ciclooxigenase 1 e 2 na
fisiologia renal ainda não é plenamente conhecido. O celecoxibe reduz a excreção urinária
de PGE2 e da 6-ceto-PGF1α (um metabólito da prostaciclina), mas não altera o nível sérico
de tromboxano B2 (TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito do
tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos específicos
demonstraram que celecoxibe não produz diminuição do ritmo de filtração glomerular em
idosos ou em pacientes com insuficiência renal crônica.

Estes estudos também demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de sódio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite, uma incidência comparável de edema periférico foi observada em relação à verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto, não foram observados aumentos das incidências de hipertensão e insuficiência cardíaca e o edema periférico foi leve e auto-limitante.

Dados de Segurança Pré-clínica

Dados de segurança pré-clínica revelam ausência de risco especial para humanos com
base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou
carcinogenicidade. Estudos de toxicidade embrio-fetais convencionais resultaram em
ocorrências dose-dependentes de hérnia de hiato em fetos de ratos e malformações
cardiovasculares em fetos de coelhos. Em ambas as espécies, estes efeitos foram
observados em níveis de exposição sistêmica 5-6 vezes os observados na dose clínica mais
alta recomendada (400 mg/dia).

Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o início do desenvolvimento embrionário
resultou em perdas pré- e pós-implantação, e reduziu a sobrevida embrio/fetal. Estes
efeitos, que foram observados em doses orais de aproximadamente 6 vezes a exposição
sistêmica em humanos, são esperados devido à inibição da síntese de prostaglandina.


Toxicologia

Um aumento na incidência de achados experimentais de espermatocele com ou sem
alterações secundárias, assim como hipoespermia epididimal mínima, assim como
insignificante dilatação dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes
achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não aumentaram a
incidência ou severidade com dose, e pode indicar uma exarcebação de uma condição
espontânea. Achados reprodutivos similares não foram observados em estudos com
cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significância
clínica desta observação é desconhecida

INDICAÇÕES

Celebra® (celecoxibe) está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite
e artrite reumatóide; alívio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante; alívio da dor
aguda (principalmente no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou dental e em afecções
músculo-esqueléticas) e alívio dos sintomas de dismenorréia primária. Também está
indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes
adenomatosas familiares (PAF) como um adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância
endoscópica e cirurgia). Não se sabe se existe algum benefício clínico na redução do
número de pólipos colorretais em pacientes com PAF. Também não se sabe se os efeitos
do tratamento com Celebra® persistirão após sua interrupção. A eficácia e a segurança do
tratamento com Celebra® em pacientes com PAF por mais de seis meses não foi estudada
(vide “Informações Técnicas - Estudos Clínicos” e “Advertências e Precauções”).

CONTRA-INDICAÇÕES

Celebra® (celecoxibe) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao
celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula. Celebra® é contra-indicado,
também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas.

Celebra® não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma,
urticária ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico (Aspirina) ou outros
antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da
ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs
foram descritas em tais pacientes (vide “Advertências e Precauções”).
Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas (albumina sérica
abaixo de 25 g/L) e com insuficiência renal grave (clearance de creatinina abaixo de
30 mL/min).

Celebra® é contra-indicado no tratamento da dor peri-operatória em pacientes
submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (vide “Advertências e
Precauções”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Efeitos cardiovasculares trombóticos: Celebra® (celecoxibe) pode causar um aumento no
risco de eventos cardiovasculares trombóticos graves, infarto do miocárdio e derrame, que
pode ser fatal. Todos os antiinflamatórios não-esteróides podem ter um risco similar. Este
risco pode aumentar com a dose, duração do tratamento e fator de risco cardiovascular
basal. Pacientes com doença cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior.
Para minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular em pacientes
tratados com Celebra®, deve-se usar a menor dose eficaz pelo menor período possível.
Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos,
mesmo na ausência de sintomas cardiovasculares prévios. Os pacientes devem ser
informados sobre os sinais e/ou sintomas de toxicidade cardiovascular grave e as medidas
a serem tomadas se estes ocorrerem (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Foi observada incidência aumentada de infarto do miocárdio e derrame em dois grandes
estudos clínicos controlados com um antiinflamatório não-esteróide, seletivo para COX-2
diferente de Celebra®, para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de
revascularização do miocárdio (vide “Contra-indicações”).

O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia de doença
cardiovascular tromboembólica devido à falta de efeitos sobre a função plaquetária. Uma
vez que o celecoxibe não inibe a agregação plaquetária, a terapia anti-plaquetária (por ex.,
ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada.

Efeitos gastrintestinais: perfurações, úlceras ou hemorragias gastrintestinais altas
ocorreram em pacientes tratados com Celebra®. Pacientes com maior risco para o
desenvolvimento dessas complicações gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes
com doença cardiovascular, pacientes em uso concomitante de ácido acetilsalicílico ou
pacientes com história de doença gastrintestinal prévia ou doença ativa, tais como úlceras,
hemorragia gastrintestinal ou condições inflamatórias. A maior parte dos relatos
espontâneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes
debilitados.

Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de
complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatórios, este risco
não é completamente eliminado pelo uso de celecoxibe.

Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose
eficaz durante o menor período de tempo possível.

Uso com outros AINEs: o uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido
acetilsalicílico, deve ser evitado.

Uso com varfarina ou agentes similares: em pacientes em terapia concomitante com
varfarina ou agentes similares, eventos hemorrágicos sérios, alguns deles fatais, foram
relatados. Uma vez que aumento do tempo de protrombina (RNI) foi relatado, a atividade
anticoagulante deve ser monitorada após o início do tratamento com Celebra® ou após
mudança de dose.

Hipertensão: assim como ocorre com todos os AINEs, Celebra® pode levar ao início de uma
nova hipertensão ou piora da hipertensão pré-existente, das quais podem contribuir para um
aumento na incidência de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo Celebra®, devem ser
usados com cautela em pacientes com hipertensão. A pressão sangüínea deve ser
cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com Celebra®.

Retenção hídrica e edema: assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da
síntese de prostaglandinas, observou-se retenção hídrica e edema em pacientes recebendo
Celebra®. Portanto, Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com
comprometimento da função cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva, e outras
condições que predisponham ou piorem a retenção hídrica. Pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva ou hipertensão pré-existentes devem ser cuidadosamente monitorados.

O celecoxibe deve ser usado com cautela em pacientes com funções cardíacas
comprometidas, edema pré-existente, ou outras condições de pré-disposição, ou que
possam piorar pela retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos, ou por
outro lado, o risco de hipovolemia.

Efeitos renais:

AINEs, incluindo Celebra®, podem causar toxicidade renal. Estudos clínicos
com Celebra® mostraram efeitos renais similares àqueles observados com um AINEs
comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal são aqueles com
insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra®.
A função renal deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes com doença renal
avançada em uso de Celebra® (vide “Posologia”).

Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratação. É aconselhável
reidratar o paciente antes de iniciar o tratamento com Celebra®. Também se recomenda
cuidado em pacientes com doença renal pré-existente.

Efeitos hepáticos (fígado): pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não
foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência hepática grave não é
recomendado. Celebra® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com insuficiência
hepática moderada (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose
recomendada (vide “Posologia”).

Raros casos de reações hepáticas severas, incluindo hepatite fulminante (algumas com
conseqüência fatal), necrose do fígado, falência hepática (algumas com conseqüências
fatais ou que requerem transplante de fígado), foram relatados com celecoxibe.
Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfunção hepática, ou que tenha apresentado
teste de função hepática anormal, deve ser monitorado cuidadosamente em relação à
evidência de desenvolvimento de alteração hepática mais grave enquanto estiver em
tratamento com Celebra®. Deve-se interromper o uso de Celebra® caso apareçam sinais e
sintomas clínicos compatíveis com doença hepática, ou suas manifestações sistêmicas (por
ex., eosinofilia, erupção, etc.).

Reações anafilactóides:
assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactóides
ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide “Contra-indicações”). Desde o início
de sua comercialização, houve raros relatos de reações anafiláticas e angioedema em
pacientes recebendo celecoxibe.
Por reduzir a inflamação, Celebra® pode reduzir a utilidade de sinais diagnósticos, como
febre, na detecção de infecções.

Reações graves na pele: reações graves na pele, algumas delas fatais, incluindo dermatite
esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas
muito raramente em associação ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco
maior para estes eventos logo no início da terapia: o início do evento ocorre na maioria dos
casos dentro do primeiro mês de tratamento. Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro
aparecimento de rash cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de
hipersensibilidade.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): o tratamento da PAF com Celebra® não demonstrou
reduzir o risco de câncer gastrintestinal ou a necessidade de colectomia profilática ou outras
cirurgias relacionadas à PAF. Portanto, o cuidado usual de pacientes com PAF não deve ser
alterado em função da administração conjunta de Celebra®. Em particular, a freqüência da
rotina de vigilância endoscópica não deverá ser diminuída e a colectomia profilática ou
outras cirurgias relacionadas à PAF não deverão ser postergadas.

Outras: pode ocorrer anemia em pacientes recebendo Celebra®. Em estudos clínicos
controlados, a incidência de anemia foi de 0,6% com Celebra® e 0,4% com o placebo.
Pacientes em tratamento por longo prazo com Celebra® devem ter sua hemoglobina ou
hematócrito verificados se apresentarem sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue.
Celebra® em geral não afeta o número das plaquetas, tempo de protrombina (TP) ou tempo
de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e não parece inibir a agregação plaquetária nas
doses indicadas. Pacientes com asma podem apresentar broncoespasmo induzido por
ácido acetilsalicílico (AAS). Como podem ocorrer ulcerações e sangramento grave do trato
GI sem sintomas de alerta, deve-se monitorar o aparecimento de sinais ou sintomas de
sangramento GI. Nos estudos clínicos controlados, houve incidência aumentada de
hipercloremia em pacientes recebendo celecoxibe em comparação com pacientes usando
placebo. Outras alterações laboratoriais que ocorreram mais freqüentemente nos pacientes
recebendo celecoxibe incluíram hipofosfatemia e elevação da uréia. Estas alterações
laboratoriais também foram observadas em pacientes que receberam AINEs como
comparadores nestes estudos. O significado clínico destas alterações não está claro.

Uso em Crianças
Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos abaixo de 18 anos de idade.
Uso durante a Gravidez
Não existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais demonstraram toxicidade
reprodutiva (vide “Dados de Segurança Pré-clínica”). A relevância destes dados para
humanos não é conhecida.

Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas,
Celebra® pode causar inércia uterina e fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser
evitado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Celebra® deve ser usado durante a gravidez apenas se, a critério médico, o potencial
benefício justificar o risco potencial para o feto.

Uso durante a Lactação
Estudos em ratas demonstraram que o celecoxibe é excretado no leite em concentrações
semelhantes às do plasma. A administração de Celebra® a lactantes apresentou baixa
excreção de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em
lactentes pelo Celebra®, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o
aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a
mãe.

Celebra® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de Celebra® na habilidade de dirigir ou de operar máquinas não foi estudado, mas,
considerando suas propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é
improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Gerais
O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo citocromo P450
(CYP)2C9 no fígado. Pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de
metabolizadores CYP2C9, baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos
CYP2C9, devem utilizar Celebra® (celecoxibe) com cautela, uma vez que podem
apresentar níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearance metabólico.
Considerar o início do tratamento com metade da menor dose recomendada (vide
“Posologia” e “Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo”).
Estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um
inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação medicamentosa in vivo
com fármacos metabolizados pelo CYP2D6.

Interações Específicas
- varfarina ou agentes similares: vide “Advertências e Precauções – Uso com varfarina ou
agentes similares”.

- fluconazol e cetoconazol: a administração concomitante de fluconazol, 200 mg/dia,
resultou em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de celecoxibe. Este
aumento é devido à inibição do metabolismo do celecoxibe via CYPP450 2C9
proporcionada pelo fluconazol. Celebra® deve ser introduzido na menor dose recomendada
em pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide “Posologia”). O
cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição clinicamente relevante no
metabolismo de Celebra®.

- inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: a inibição das prostaglandinas podem
reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
e/ou antagonistas da angiotensina II. Esta interação deve ser considerada em pacientes que
recebem Celebra® juntamente com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II.
No entanto, um estudo clínico com lisinopril mostrou que não há interação farmacodinâmica
significativa com repercussão sobre a pressão sanguínea.

- diuréticos: estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da
furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através da inibição da síntese de
prostaglandinas renais.

- contraceptivos orais: em um estudo de interação, Celebra® não demonstrou efeitos
clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um contraceptivo oral
combinado (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiol).

- lítio: em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram aproximadamente
17% em indivíduos recebendo lítio associado ao Celebra®. Pacientes sob tratamento com
lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando Celebra® for introduzido ou retirado.

- ácido acetilsalicílico (AAS): Celebra® não interfere no efeito anti-plaquetário com baixas
doses de AAS (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Gastrintestinais”). Por causa da
ausência de efeitos sobre as plaquetas, Celebra® não é um substituto para o AAS na
profilaxia da doença cardiovascular.

- outros: não foram observadas interações clinicamente importantes no uso de Celebra® e
antiácidos (alumínio e magnésio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida),
fenitoína ou tolbutamida.

REAÇÕES ADVERSAS

Estudos Clínicos
1) As seguintes reações adversas foram relatadas em incidência maior que 0,01% e maior
que aquelas relatadas para o placebo, durante 12 estudos clínicos controlados por ativo
e/ou placebo com duração de até 12 semanas nas doses diárias de 100 mg até 800 mg. As
reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e são classificadas por freqüência.
As freqüências são definidas como: comuns (≥ 1% e < style="color: rgb(255, 255, 255);">...................................................................................................
................................................................................................................................
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Conteúdo do Saúde com Ciência é informativo/educativo. Não exclui consulta médica Este artigo pertence ao Saúde com Ciência. Plágio é crime e está previsto no artigo 184 do Código Penal.

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